激素驱动的癌症，如乳腺癌和前列腺癌，通常依赖于一种难以靶向的蛋白质，即叉头框蛋白1(FOXA1)。FOXA1突变可使这些类型的癌症生长和增殖。如今，FOXA1很难用药物阻断——但这种情况可能很快就会改变。
斯克里普斯研究所的科学家发现了FOXA1上的一个关键结合位点，这可能为未来的癌症治疗铺平道路。该团队的研究结果于2024年10月15日发表在《分子细胞》杂志上，还描绘了微小的药物类化学化合物(称为小分子)如何与蛋白质相互作用。
在大规模研究蛋白质相互作用时，共同通讯作者、诺顿B.吉卢拉生物学和化学主席BenjaminCravatt博士实验室的研究人员确定小分子实际上可以与FOXA1相互作用。
Cravatt表示：“FOXA1过去一直被认为是无法用药的。人们认为它缺乏小分子药物可以结合的表面类型，这可能是这种蛋白质如此难以靶向的原因。”
在这一发现之后，Cravatt的实验室与MichaelErb博士的实验室合作，以更好地了解这些分子如何影响FOXA1的功能。
Cravatt和Erb都使用了两种基于活性的蛋白质分析(ABPP)形式，这是Cravatt实验室首创的一种技术，用于在全球范围内捕获蛋白质活性。这种双重方法不仅使他们能够确定小分子是否能够与FOAX1结合，而且还能精确定位结合位点。
Erb和他的团队特别感兴趣的是某些基因是如何被称为转录因子的蛋白质“开启”和“关闭”的，以及这如何导致导致癌症的细胞状态。像FOXA1这样的转录因子与DNA的特定区域结合，控制基因是被激活(“开启”)还是被抑制(“关闭”)。这种调节对于细胞如何运作和对变化做出反应至关重要——例如在激素驱动的癌症中，这种癌症通常依赖FOXA1来生长。
“FOXA1是基因控制的主要调节器，或者我们称之为谱系定义因子，”这项研究的共同通讯作者、化学系副教授Erb说。“我们在FOXA1上发现了一个可以与小分子结合的特定位点，这是一个非常重要的发现，因为像FOXA1这样的转录因子不仅是癌症的诱人靶点，也是许多其他疾病的诱人靶点。”
由于在转录因子上找到小分子结合位点非常罕见，因此这一发现是出乎意料的。
“一个常见的比喻是，药物与蛋白质的结合就像锁里的钥匙，但普遍的看法是，大多数转录因子没有可以解锁的结合位点，”Erb补充道。“FOXA1上的结合位点就像一把隐藏的锁;如果没有当今存在的ABPP技术，很难想象我们会如何发现它。”
另一个令人惊讶的发现是：FOXA1通常与不同的DNA碱基序列结合来控制基因调控-但FOXA1与小分子的结合改变了它所偏好的序列，从而使该蛋白质能够靶向与通常不同的基因。
这一发现可能有助于未来的研究人员了解此类分子如何影响癌症的基因调控。如果小分子改变FOXA1的DNA偏好，它们可能会影响哪些基因被打开或关闭——这可能会影响癌症的生长。
“我们发现小分子可能会影响FOXA1解释写入基因组的信息的能力，”Erb说。
此外，研究小组还发现FOXA1的某些突变会影响小分子与蛋白质结合的区域。这些突变改变了FOXA1与DNA的相互作用方式——与小分子相互作用的方式完全相同。
“这表明癌症相关突变的热点也是小分子结合事件的热点，”Erb指出。
与最初的想法相反，研究人员发现小分子无法自行附着在FOXA1上。相反，它们只能在FOXA1已经与DNA序列结合时才能与其结合——这意味着小分子作为癌症治疗的有效性可能依赖于FOXA1与DNA的相互作用。
展望未来，Erb和Cravatt计划探索将FOXA1配体优化为其功能和癌症生长的拮抗剂，以及使用ABPP寻找FOXA1以外的转录因子上目前被认为无法用药的小分子结合位点。
“现在我们已经创建了研究FOXA1的化学探针，我们希望我们的研究能够激发针对该蛋白质的药物的开发，”Cravatt说。