“我们原本以为看到的可能是中性粒细胞或T细胞，但我们在样本中看到的巨噬细胞数量非常多，”Marichal说。“它们通常不会在健康的肺部大量存在，所以这真的很有趣也很吸引人。”
单核细胞衍生的巨噬细胞在病毒感染后的短暂时间内大量聚集到肺部，因此Marichal和他的同事们不明白为什么它们会在已经从病毒中康复的人的肺部出现如此大量的现象。1
大约在同一时间，Marichal的研究生CeciliaRuscitti正在研究一种甲型流感病毒(IAV)的小鼠模型，并对一种高度瞬时性的细胞群产生了浓厚的兴趣。该团队最初根据这些细胞表达Ly6G假设这些细胞是中性粒细胞，Ly6G是一种用于将中性粒细胞与其他细胞区分开来的表面标志物。2与Marichal在COVID-19样本中观察到的巨噬细胞类似，这些中性粒细胞样细胞出现在严重病毒性疾病后的恢复期。然后，它们就消失了。
“我们对这些细胞观察得越多，我就越相信它们实际上不是中性粒细胞，而是巨噬细胞，”Marichal说。
现在，在最近的一项《科学免疫学》研究中，Marichal和他的同事证实，这些在IAV感染后出现的异常细胞是巨噬细胞，它们有助于修复小鼠严重病毒感染后的肺泡。3研究结果强调了一种新型巨噬细胞群，可以作为治疗肺损伤的靶向治疗。
“研究结果非常有力——它们涵盖了所有基础，”昆士兰科技大学病毒学家KirstenSpann评论道，她没有参与这项研究。“作者们真正研究了这种特定亚型巨噬细胞在小鼠流感感染模型中是如何被诱导的，因此他们使用的数据和方法非常可靠。”
当研究人员对从小鼠IAV肺样本中收集的非典型Ly6G+细胞进行流式细胞术分析时，出现了额外的表面标志物，这表明他们正在观察与中性粒细胞不同的东西。
“我认为这些细胞从未见过的主要原因是巨噬细胞领域的人们对中性粒细胞不感兴趣，所以他们根据Ly6G标记将其剔除，并且他们也从分析中剔除了这些巨噬细胞，”Marichal推测道。
随后的单细胞RNA测序和透射电子显微镜实验进一步证实，Ly6G+巨噬细胞与中性粒细胞不同。Marichal表示，在严重的呼吸道疾病(例如COVID-19或IAV)期间，肺部的肺泡会受到一片片损伤，从而损害气体交换。感染清除后，病变会由祖细胞修复，祖细胞会分化为形成新肺泡的上皮细胞。研究小组利用共聚焦显微镜观察已清除IAV感染的小鼠的肺部，发现Ly6G+巨噬细胞位于肺泡之间受损组织附近，并与祖细胞聚集在一起。研究小组假设Ly6G+巨噬细胞通过向祖细胞发出指令来协调损伤修复。
进一步的实验证实，Ly6G+巨噬细胞会释放可溶性因子，指导祖细胞增殖和分化。他们发现，这一功能部分依赖于通过白细胞介素4(IL-4)受体发出的信号，已知该受体可在其他巨噬细胞中诱导修复表型。4
为了探索这些有趣细胞的全部功能，研究小组将注意力转向了其他类型的损伤和不同的器官。他们发现Ly6G+巨噬细胞也能修复小鼠因药物引起的损伤后的肺和肝脏。研究小组还表明，疑似肺炎患者的肺液样本中存在的单核细胞衍生巨噬细胞在转录上与小鼠的Ly6G+巨噬细胞相似。
Marichal和他的同事表示，他们的研究结果可能为促进受伤和患病后肺部再生的新疗法铺平道路。例如，基于IL-4的治疗可以促进Ly6G+巨噬细胞分化，随后促进祖细胞增殖和修复。“你对这种情况的控制较少，[因为]单核细胞非常可塑，”Spann警告说。“因此，你不能总是确信如果你操纵单核细胞，它们实际上会分化成有益的巨噬细胞而不是有害的巨噬细胞。”